再生障碍性贫血（AA）是一种由于骨髓造血功能衰竭导致的全血细胞减少性疾病。T淋巴细胞功能亢进导致造血干祖细胞损伤和骨髓造血微环境改变、造血干细胞遗传易感性等是AA发病机制中最重要因素。骨髓增生减低、全血细胞减少和无异常细胞浸润骨髓是诊断AA的必备条件。因为AA骨髓细胞稀少，常规形态学检查发现异常细胞比较困难，经典染色体检测也经常失败。新一代基因测序提供了更敏感的鉴别克隆方法，但随之而来的是在部分AA患者中发现了克隆性造血，在一定程度上也造成了AA鉴别诊断的困难。因此，AA的排除诊断仍是一个十分重要、具有挑战性的问题。

临床医学基于循证和逻辑，当目标疾病缺乏特异、灵敏的直接确诊指标时，常见的临床诊断方法是在相似疾病范围内除外其他病后目标疾病为剩下唯一。显然，这种排除法基于缺乏指标，不是理想方法，是权宜之计，是无奈。

AA属于骨髓衰竭症，骨髓衰竭是一组疾病的共同表现。20世纪初，人们发现遗传缺陷可导致骨髓衰竭，如范可尼贫血（FA）、先天角化不良症（DC）、舒戴综合征（SDS）等。之后自20世纪中叶以来又发现后天异常导致的骨髓衰竭包含继发和原发两类，原发性骨髓衰竭还包含骨髓增生异常综合征（MDS）、低增生阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、免疫相关性全血细胞减少症（IRP）、大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）、意义未明克隆性血细胞减少症（CCUS）和意义未明血细胞减少症（ICUS）。骨髓纤维化和低增生白血病也可导致骨髓衰竭，故诊断AA需先确诊骨髓衰竭再除外这些非AA型骨髓衰竭。前人曾留下骨髓衰竭症排除诊断上的尴尬，即“诊断AA需除外MDS”和“诊断MDS需除外AA”，两个病需互相除外，这是逻辑上的困局。在临床真实世界，MDS被定义为癌性疾病，寻找到癌性克隆指标就可诊断MDS而非AA。未来的发展方向是寻找诊断AA的特异指标，使AA由排除诊断进展到独立诊断。

随医学技术不断更新，人们对疾病的认识也在日新月异，这就决定了疾病的排除诊断是开放的。即一旦认识到新的类似疾病，应加入排除范畴。20世纪60年代，诊断获得性AA需排除继发性骨髓衰竭、急性造血功能停滞、低增生白血病和骨髓纤维化，80年代增加了低危MDS、低增生PNH，90年代增加了LGLL，21世纪以来，又陆续增加了IRP、CCUS和ICUS。当IRP和ICUS被列入被排除疾病，真正的AA只剩下“T细胞相关骨髓衰竭”。当CCUS列入被排除疾病，“克隆性AA”就不存在了。被排除疾病认识得越多、越明确，目标疾病越趋纯化，这种筛选、解析混合性疾病群体（综合征），使之逐渐分解成一个个机制明晰的独立疾病的方法是认识疾病灰区的逻辑、科学之道。科学是变复杂为简单、模糊为清晰、未知为已知，而非反之。可以预言，随着人们聚焦研究CCUS和ICUS，这两类意义未明性疾病还会不断被解析、瘦身，最后趋向意义明晰的疾病。

一旦建立了新的诊断类似疾病的方法，应纳入排除方法。

20世纪70年代以前，检测PNH克隆靠酸溶血试验、蛇毒溶血试验和蔗糖溶血试验；80年代增加了红细胞补体敏感试验；90年代增加了CD55和CD59流式细胞仪检测；21世纪以来嗜水气单胞菌溶素变异体（FLARE）流式检测和PIG-A基因检测成为诊断PNH的灵敏手段。MDS克隆检测最初靠细胞形态学“病态造血”，以后增加了骨髓病理学（不成熟前体细胞异常定位，ALIP）、细胞生物学（干组细胞培养“白血病样生长方式”）、细胞免疫学（流式MDS表型）、遗传学（克隆性染色体异常）和分子生物学（癌基因和抑癌基因突变）异常。检测自身骨髓细胞膜抗体也由“类Coombs试验”凝集法进展到流式荧光法。随着检测方法的动态更新，诊断骨髓衰竭性疾病的灵敏性和特异性也日益提高，这相对增加了AA诊断的可靠性。毋庸讳言，在AA排除诊断中应用先进技术多的中心，AA诊断的可靠性高，反之则有误诊或漏诊之嫌。对AA克隆性认识和MDS免疫抑制治疗均不能排除误诊可能。

通过过渡，逐步纯化目标疾病的特异指标，继而发展到独立诊断。经过一个多世纪的摸索，人们用排除法筛选AA，虽不能保证所筛出的AA都是真货，但大多数应该是，且能反映出“真AA”的本质。该本质就是能被抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素纠正的T细胞损伤正常造血所致的骨髓衰竭症。基于此认识，理论上看，在条件允许的医学中心应该有如下可能：AA诊断逐步脱离排除法而过渡到独立诊断，即：“AA样骨髓衰竭（向心性正常髓系衰竭引起的低网织红和中性粒细胞百分比的全血细胞减少症）”+“T细胞功能亢进（瀑布激活）”。显然，这是从“大AA综合征（骨髓衰竭性疾病总称）”中纯化分离出的一个机制明晰的独立疾病（diseaseentity）亚群，该病不仅能获益于T细胞抑制治疗（IST），也能获益于IST后的促造血治疗（包括促红、促粒和促巨核细胞因子）。将来，若能进一步分离、鉴定出导致T细胞瀑布激活并损伤造血的源头（抗原），则有望推动AA治疗学上的革命。

综上，欲识庐山真面目，唯有身在此山中。中国是AA大国，发病率高，患者众多。对排除诊断认识与应用正确与否，不仅关系到被排除疾病诊治正确性，更关系到AA诊断、治疗和研究质量。

文献来源：

王化泉,邵宗鸿.再生障碍性贫血的排除诊断[J].中华医学杂志,,(12):-.

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来源：免E学苑